אנדומטריוזיס היא מחלה גינקולוגית כרונית, דלקתית ותלוית אסטרוגן, הנגרמת כאשר תאי רירית רחם (אנדומטריום) נודדים אל מחוץ לרחם, ומתמקמים באזורים שונים בגוף, בעיקר באזור האגן. המחלה פוגעת ב-10% מהנשים בגיל הפריון, פעמים רבות למן הווסת הראשונה, ומספר החולות בעולם מוערך בכ-176 מיליון. המחלה גורמת לרוב לכאבי אגן וגב קשים אשר מחמירים במהלך הביוץ או הווסת, כאבים במהלך קיום יחסי מין, בעיות עיכול, קשיי פריון ועוד, ופוגעת באופן משמעותי באיכות החיים של החולות בה.
תאי האנדומטריום הנמצאים מחוץ לרחם מגיבים לשינויים הורמונליים בדומה לתאי האנדומטריום שבתוך הרחם, ובפרט לאסטרוגן. כאשר יש דימום משכבת האנדומטריום שברחם, ייתכן גם דימום מרקמת האנדומטריום שמחוץ לרחם וכן תהליכים דלקתיים שונים. לדם המופרש מהתאים שמחוץ לרחם אין דרך להיפלט מהגוף, והצטברותו גורמת בסופו של דבר להידבקויות בין הרקמה המדממת שאינה במקומה, לבין איברים סמוכים, לנגעים ולרקמות צלקתיות בחלל האגן, למוקדים דלקתיים שעלולים לחדור לאיברים, ולציסטות "שוקולד" (אנדומטריומות).
המחלה קשה ביותר לאבחון, ורופאים רבים אינם בקיאים בה מספיק, ומתוך כך האיחור הממוצע באבחון ברחבי העולם עומד על כ-12 שנים. אף על פי שאנשים רבים כבר מכירים את ההשפעות לשיכוך כאבים של CBD ו- THC, מדענים חשפו מספר דרכים בהן מיצויי קנביס (המפ) יכולים להתמקד בשורשי הסיבות למצבים רפואיים רבים – כולל אנדומטריוזיס.
קנבידיאול (CBD) כטיפול טבעי באנדומטריוזיס
מחקרים מראים כי קנבינואידים יכולים לטפל באנדומטריוזיס על ידי:
• הפסקת התפשטות התאים
• מניעת העברת תאים
• עיכוב וסקליזציה של נגע חדירת כלי דם
• עיכוב עצב הנגע (עצבים)
• חסימת סינתזה של פרוסטגלנדינים דלקתיים
• מודולציה/פיקוח על התגובה החיסונית
• הפחת רגישות בתאי עצב המעבירים כאבים
אבל אילו קנבינואידים משפיעים?
והאם עליך להשתמש ב THC בלבדCBD ? בלבד? או שילוב כלשהו? בין אם את כבר משתמשת בקנבינואידים לצורך טיפול באנדומטריוזיס, ובין אם את שוקלת התנסות, אנו ממליצים בחום לקרוא על מנת ללמוד על ההשפעות של THC ו- CBD על אנדומטריוזיס. אם אובחנת כסובלת מאנדומטריוזיס, סביר להניח שאת כבר מודעת לכך שכרגע אין תרופה. הטיפולים המוצעים על ידי הרופאים – כולל משככי כאבים, טיפול הורמונלי וניתוחים מסוכנים – נועדו רק להחזיק את האנדומטריוזיס "תחת שליטה" ולעתים קרובות הם לא יעילים בזה.
זו הסיבה שרוב הסובלות מאנדומטריוזיס מחפשות גישות הוליסטיות להתמודדות עם הסימפטומים החוזרים שלהן – באמצעות דיאטה ושינויים אחרים באורח החיים – ומשלבים קנבינואידים (כמו CBD ו- THC) כטיפול טבעי במחלה.
מהם הסימפטומים השכיחים בקרב נשים?
נשים הסובלות מאנדומטריוזיס בדרך כלל סובלות לפחות מאחד הסימפטומים הבאים:
– התכווצויות וסת קשות
– כאב בזמן קיום יחסי מין
– כאב במתן שתן או תנועות מעי
– כאבי גב תחתון כרוניים, בטן או אגן
– שלשול, עצירות או בחילה
– עקרות או קושי להיכנס להריון
כיצד מטפלים באנדומטריוזיס?
אין תרופה ידועה לאנדומטריוזיס. הטיפול מתמקד בניהול סימפטומים תוך ניסיון למנוע את התפשטות האנדומטריוזיס. בדרך כלל, הרופאים מציעים אחת או יותר משלוש אפשרויות הטיפול הבאות:
משככי כאבים: המשאב הקבוע ביותר לטיפול באנדומטריוזיס הוא משכך כאבים יעיל. תרופות נוגדות דלקת (NSAID) ומשככי כאבים. משככי כאבים עוזרים לסובלות מאנדומטריוזיס להתמודד עם הסימפטומים הכואבים, אך אינם עושים דבר כדי למנוע את התקדמות המחלה. לעיתים נקבעים משככי כאבים קיצוניים יותר, בעלי השפעות מערכתיות מתישות.
הורמונים: מרשם פופולרי נוסף מיועד לטיפול הורמונאלי, שנחשב כמקל על הסימפטומים על ידי הפחתת חוזק ו / או כמות מחזור הווסת. עם זאת, חלק מהמטופלות מגיבות בצורה לא טובה לטיפול הורמונלי.
ניתוח: רופאים יכולים להסיר באופן כירורגי את רקמת רירית הרחם שלא במקומה, מה שלרוב מספק הקלה עצומה לזמן קצר. למרבה הצער, קיים סיכון גבוה לסיבוכים, וכמחצית מהמטופלות תחזורנה בתסמינים שלהן תוך שנה, ויידרשו טיפול נוסף. אפשרות כירורגית נוספת היא כריתת שחלות – גיל המעבר הניתוחי והטבעי כאחד יסיים את האופי המחזורי של שינויים ברירית הרחם. למרבה הצער, כאבים הנובעים מנזק צלקתי באנדומטריוזיס עלולים להימשך מעבר לגיל המעבר, דבר המחייב טיפול בכאבים לכל החיים.
מה גורם לאנדומטריוזיס?
על מנת לפתח טיפולים יעילים יותר, מדענים עובדים כדי לחבר יחד כיצד רקמות רירית הרחם משגשגות לאן שהן לא שייכות. התיאוריה הפופולרית ביותר היא שדם הווסת זורם בכיוון הלא נכון, כשהוא נושא רקמת רירית הרחם אל החצוצרות, השחלות או הבטן. חוקרים אחרים משערים שגורמים סביבתיים או רעלים עלולים לגרום לגוף לייצר באופן ספונטני תאי רירית הרחם במקום הלא נכון.
עם זאת התאים הראשוניים מגיעים, ברגע שהם נמצאים שם, הם גדלים ומתפשטים (בדומה לתאי סרטן), הם משבשים את מערכת החיסון ומצליחים לשגשג. הם מגייסים ורידי דם לאספקת חומרים מזינים ופינוי של פסולת (כמו סרטן), והם מגדלים קצות עצבים חדשים המגבירים את תפיסת הכאב. בדומה לתאי סרטן, אנדומטריוזיס יכול לנדוד לרקמות אחרות על מנת לתבוע יותר טריטוריה – אפילו להחזיר טריטוריה אבודה לאחר הניתוח. למרות שאנדומטריוזיס נחשבת למחלה שפירה, חולים שגופם אינו מסוגל למנוע התפשטות אנדומטריוזיס (בגלל גנטיקה או גורמים סביבתיים), הם גם בעלי סיכון גבוה בהרבה לסרטן השחלות.
בשל קווי הדמיון, יש המשערים כי טיפולים המונעים התפתחות והתפשטות של סרטן עשויים לעשות את אותו הדבר לגבי אנדומטריוזיס.
קנביס ואנדומטריוזיס
נשים ברחבי העולם משתמשות בתמציות קנאביס לטיפול באנדומטריוזיס, כאבי מחזור וסיבוכים גינקולוגיים אחרים – והן השתמשו בהם כבר אלפי שנים. בעשורים האחרונים הוכח כי THC ו- CBD הם טיפולים יעילים עם מעט תופעות לוואי. אחת הסיבות שמדענים מתלהבים מתרכובות אלה היא התגלית האחרונה שמערכת האנדוקנבינואידית הטבעית של הגוף היא דבר אינטגרלי לתפקוד הבריא של מערכת הרבייה. למעשה, חוסר איזון בשומנים אלה (LIPID MEDIATORS) מקושר לרוב לסיבוכי רבייה ומחלות – כולל אנדומטריוזיס – ונראה ששימוש זהיר בתוספי פיטוקנבינואידים, עשוי לעשות הבדל עצום בחוסר האיזון הבסיסי.
אֵיך קנבינואידים מפסיקים את הכפלת התא?
בדרך כלל, לגוף יש כלים למניעת צמיחת תאים ולהשמדתם (אפופטוזיס) לפני שהם הופכים לבעיה. לרוע המזל נראה כי אפופטוזיס לקוי בקרב אנשים הסובלים מאנדומטריוזיס והפרעות דומות. המערכת האנדוקנבינואידית מעורבת באפופטוזיס ועצירת צמיחת תאים. אולי היישום המפורסם ביותר של השפעות אלה הוא בטיפולי סרטן. כאשר מופעלים קולטני קנבינואידים מסוימים (או על ידי האנדוקנבינואידים בגוף או על ידי THC שמקורו בצמח) הם יכולים למנוע את התרבות התאים הסרטניים.
מחקר דומה הראה כי הפעלת קולטנים אלו מעכבת את התפשטות הרקמה האנדומטריוטית בעכברים:
Antiproliferative Effects of Cannabinoid Agonists on Deep Infiltrating Endometriosis
CBD ומניעת נדידת תאים
בעיה מתסכלת עבור חולים הסובלים מניתוח האנדומטריוטי שלהם בניתוח היא שהאנדומטריוזיס חוזר לעיתים קרובות. עם זאת, מדענים גילו לאחרונה כי אנדוקנבינואידים מעורבים בוויסות נדידת תאים.
מסתבר שמולקולות כמו CBD יכולות להפסיק את הנדידה של תאים אנדומטריוטיים (על ידי חסימת הפעלת קולטן GPR18). עם זאת, מולקולות כמו THC שמפעילות קולטן זה עשויות להגביר את נדידת התאים. זה מצביע על כך שנשים שמטפלות בעצמן עם THC צריכות לשקול לאזן את השפעותיה עם CBD.
Δ9‐Tetrahydrocannabinol and N‐arachidonyl glycine are full agonists at GPR18 receptors and induce migration in human endometrial HEC‐1B cells
CBD והרעבת הנגעים מהזנה מזרם הדם: (Starving the Bloodsuckers)
כדי שמשהו יצמח הוא זקוק לאספקת חומרים מזינים. גם נגעים אנדומטריוטיים יכולים להתרבות רק אם הם מפתחים רשת של כלי דם (וסקולריזציה) על מנת לקבל את החומרים המזינים הנדרשים.
למרות שמחקרים על השפעת הקנבינואידים על כלי הדם האנדומטריוטיים מוגבלים, מחקרים מרובים הראו כי גם THC וגם CBD יכולים לעכב שגשוג כלי הדם של נגעים סרטניים וחדירתם לגידולים.
Antitumorigenic Effects of Cannabinoids beyond Apoptosis
CBD נגד עיצבוב
צורה כואבת יותר של אנדומטריוזיס חריפה מוטבעת עמוק יותר ברקמת הבטן. סיבה אחת לכך שנגעים אלו עשויים להיות כואבים יותר היא שהם מכילים צפיפות עצבים הרבה יותר גבוהה מאשר נגעים אחרים.
אנדוקנבינואידים מווסתים את צמיחת העצבים, והקולטנים שלהם (CB1) באים לידי ביטוי בעצבים המפנימים נגעים אנדומטריוטיים. מולקולות כמו CBD מונעות עיצבוב. עם זאת, הדבר עשוי לרמוז כי שימוש ב- THC ללא השפעות האיזון הנגדי של CBD עלול לגרום לעלייה לטווח ארוך בעיצבוב הרחם באנדומטריוזיס.
Cannabinoid receptor 1 contributes to sprouted innervation in endometrial ectopic growth through mitogen-activated protein kinase activation
CBD כמו Advil אבל ללא תופעות הלוואי
תרופות NSAID כמו אדוויל הן אחד הטיפולים הנפוצים ביותר באנדומטריוזיס. תרופות NSAID פועלות על ידי עיכוב של אנזימים מסוימים (בשם COX-2) התורמים לדלקת. לרוע המזל NSAID מדלל את הדם ויכול לגרום לתופעות לוואי במערכת העיכול מכיוון שהם גם מעכבים אנזימים אחרים (כמו COX-1). מסתבר כי השפעות אנטי דלקתיות של CBD מגיעות עם פחות מתופעות הלוואי הללו מכיוון שהיא מעכבת ספציפית COX-2 אך לא COX-1.
Cannabidiolic Acid as a Selective cyclooxygenase-2 Inhibitory Component in Cannabis
קנבינואידים מרגיעים מערכת חיסונית שמצויה בפעילות-יתר
חלק גדול מקולטני האנדוקנבינואידים בגופך (CB2) נמצאים בתאים המשמידים (KILLER CELLS) של מערכת החיסון שלך (מקרופאגים). כאשר הקולטנים הללו מופעלים הם מונעים ממקרופאגים לשחרר חלבונים דלקתיים (ציטוקינים).
אנשים הסובלים מאנדומטריוזיס הופכים לרגישים יותר לרעלים ולסימנים דלקתיים. למרבה המזל THC מפעיל קולטני CB2, שהוא תורם גדול לתכונותיו האנטי דלקתיות של THC. זה מועיל לדלקת שיוצאת משליטה הנגרמת על ידי מערכת חיסון הנמצאת בפעילות-יתר – אם כי דיכוי המערכת החיסונית אינו תמיד רצוי.
The Clinical Significance of Endocannabinoids in Endometriosis Pain Management
CBD ו THC איתות כאב (Pain Signals)
עצבים שמגיעים לנגעים אנדומטריוטיים יכולים להגביר את הכאב של אנדומטריוזיס. עצבים אלו מכילים גם קולטנים לאנדוקנבינואידים (CB1) וכש- THC מפעיל קולטן זה הוא יכול לעזור בהפחתת הכאב. CBD מסייע גם בהפגת תחושות כאב, אך באמצעות מנגנונים אחרים. הבולט ביותר הוא הורדת סף הרגישות של קולטן הכאב TRPV1
Endocannabinoid Involvement in Endometriosis
חשוב לדעת
מדענים עדיין חושפים את הדרכים השונות בהן קנבינואידים כמו CBD ו THC -משפיעים על אנדומטריוזיס. עד אז, ניסוי עצמי זהיר הוא הדרך הטובה ביותר לקבוע את השילוב האופטימלי של קנבינואידים להשלמת הטיפול האנדומטריוזיס הנוכחי שלך. נשים רבות עם אנדומטריוזיס כבר שילבו קנבינואידים בשגרת הטיפול העצמי שלהן, ואנו ממליצים לבדוק את המלצותיהן לפני שתקבלו החלטה. בין אם את משלבת קנבינואידים בשגרת הטיפול העצמי שלך ובין אם לא, ישנם טיפולים אלטרנטיביים רבים הזמינים אם טיפול תרופתי או רפואי גרידא לא מסייע.
לשינויים תזונתיים לעתים קרובות יש השפעות עמוקות על תסמיני אנדומטריוזיס. תזונה אנטי-דלקתית העשירה בחומצות שומן אומגה 3, סיבים מסיסים ונוגדי חמצון היא מקום טוב להתחיל. יתכן שתגלי כי דיקור ומדיטציה הם כלים יעילים לטיפול בכאב. בנוסף, תוספי מזון טבעיים אחרים יכולים להתמקד באנדומטריוזיס בדרכים דומות לקנבינואידים. כמו תמיד, לפני שתבצעי שינויים בטיפול באנדומטריוזיס שלך, הקפידי להתייעץ עם גורם רפואי מהימן.
חומר מקצועי נוסף בנושא CBD כטיפול טבעי באנדומטריוזיס: The molecular connections between the cannabinoid system and endometriosis
מתוך המחקר
המערכת האנדוקנבינואידית מורכבת ממגוון של ליפידים ביו-אקטיביים המיוצרים בגופנו המפעילים קולטני קנבינואידים 1 (CB1) ו- 2 (CB2). שינויים במערכת זו תוארו כמעט בכל קטגוריה של מחלות באדם. שינויים אלה יכולים להיות מגנים או בלתי מסתגלים, מה שהופך את המערכת האנדוקנבינואידית למטרה טיפולית חשובה. מעט ידוע על תפקידם הפוטנציאלי של אנדוקנבינואידים בהתפתחות אנדומטריוזיס, אף כי זהו נושא הראוי להמשך בדיקה שכן לאחרונה הוכח כי מודולי אנדוקנבינואידים משפיעים על מנגנונים ספציפיים הקריטיים להקמת ותחזוקה של אנדומטריוזיס.
סקירה ספרותית בוצעה כאן במטרה להגדיר את הוויסות ותפקוד האיתות האנדוקנבינואידית במודלים חוץ גופיים ובעלי חיים של אנדומטריוזיס. המרכיבים של מערכת האנדוקנבינואידים, קולטני CB1 ו- CB2 והאנזימים N-acylphosphatidylethanolamine-phospholipase D וחומצה שומנית FAAH מוסדרים באופן דיפרנציאלי לאורך כל המחזור החודשי באנדומטריום ומתבטאים בנודולים אנדומטריוטיים עמוקים ובנוירונים חושיים וחיוביים המהווים את הרחם.
נראה כי אגוניסטים לקולטני קנבינואידים, כגון WIN 55212-2, מגבילים התפשטות התאים ומדכאים תסמיני כאב. לעומת זאת, נדידת תאי רירית הרחם נוטה להיות מגורה על ידי אגוניסטים לקולטנים אלה. נראה כי נתיבי ה- phosphatidylinositol 3-kinase / Akt ומסלולי kinase ½ מעורבים בתהליכים אלה. עם זאת, מנגנוני הפעולה העומדים בבסיס התופעה רק מתחילים להתגלות. בהתחשב במורכבות המערכת, נדרשים מחקרים נוספים בכדי להבהיר אם המערכת האנדוקנבינואידית עשויה לייצג יעד מבטיח לטיפול טבעי באנדומטריוזיס.
מבוא
אנדומטריוזיס מוגדר כנוכחות של רקמה דמויי רירית הרחם מחוץ לרחם, מה שמשרה תגובה דלקתית כרונית. מחקרים מבוססי אוכלוסייה העריכו את השכיחות השנתית של אנדומטריוזיס בין 0.1 ל 0.3%. זה שווה ל 176 מיליון נשים ברחבי העולם שנאלצות להתמודד עם הסימפטומים של אנדומטריוזיס במהלך שנות הפריון של חייהן. הטיפולים הרפואיים הנוכחיים יעילים בהקלה על הכאב, לעיתים קרובות עם השפעה לטווח הקצר. עם זאת, יש להם תופעות לוואי רבות בלתי רצויות ולעיתים חמורות המגבילות את הטיפול לטווח הארוך של המחלה. טיפול רפואי אידיאלי יבטל נגעים אנדומטריוטיים, ימנע הישנות ולא יפגע בביוץ.
כתוצאה מכך, דרוש טיפול רפואי חדשני המסוגל למלא צרכים אלה. ההבנה האחרונה של האינטראקציה ההדדית החזקה בין התהליך הדלקתי המקומי לבין המערכת ההורמונאלית ברמה המולקולרית הובילה לשקול את האנזים ארומטז (AROMATASE) כיעד טיפולי פוטנציאלי. עם זאת, תוצאות עם יעד זה היו פחות מבטיחות קלינית ממה שחזו בעבר, בעיקר בגלל הצורך להשתמש בתרכובות אחרות בשילוב עם מעכבי ארומטאז במהלך הטיפול.
לאחרונה הוכח כי קנבינואידים ומודולטורים של המערכת האנדוקנבינואידית משפיעים על מנגנונים ספציפיים (דלקת, ריבוי תאים והישרדות תאים) שהם קריטיים להיווצרות של אנדומטריוזיס. המערכת האנדוקנבינואידית, המורכבת בעיקר מליפידים ביו-אקטיביים וקולטנים שלהם, מגובה באופן ייחודי למצב של מחלה מכיוון שנראה כי שינויים ברמות האנדוקנבינואידים וביטוי הקולטני קנבינואידים כתגובה נפוצה לתהליך הפתולוגי.
בכמה מחלות כמו טרשת נפוצה, ההערכה היא שהמערכת האנדוקנבינואידית היא בעלת תפקיד מגן על ידי עיכוב התקדמות המחלה. חקר המנגנונים לוויסות המערכת הקנבינואידית לא רק שופך אור על הפתו-פיזיולוגיה של מחלה אלא הוא מעניין גם מבחינה טיפולית. אגוניסטים לקולטני קנבינואידים עשויים להועיל במחלות בהן להפעלת הקולטן השפעה מגינה; לחלופין, אנטגוניסטים עשויים להועיל במצבים בהם הוכח כי הפעלת הקולטן קשורה לפתוגנזה של המחלה.
בהתחשב בעניין הפוטנציאלי הרב אך במיעוט הנתונים הזמינים על תפקידה של המערכת האנדוקנבינואידית באנדומטריוזיס, הסקירה הנוכחית מכוונת לחשוף קשרים מולקולריים בין המחלה לבין האיתות האנדוקנבינואידי. זאת במטרה הסופית להבין האם ניתן לשקול טיפולים פרמקולוגיים המכוונים למערכת האנדוקנבינואידית לטיפול באנדומטריוזיס.
מסקנות
עדיין יש להבהיר את תפקידם הפוטנציאלי של הקנבינואידים בפתוגנזה של אנדומטריוזיס. בעוד שנראה שיש לאגוניסטים השפעה חיובית בהגבלת התפשטות התאים ובבקרת כאבים הקשורים למחלות, הם נוטים גם לזרז נדידת תאים המייצגת תהליך קריטי בתחזוקת המחלות. Endocannabinoid involvement in endometriosis
מתוך המאמר:
התצפיות והמחקרים במודל חולדה של אנדומטריוזיס מספקים עדויות לכך שאנדוקנבינואידים עשויים לווסת את עצמות הגידולים הלא תקינים של המחלה וכי קנבינואידים אקסוגניים יכולים להיות יעילים להפחתת תסמיני האנדומטריוזיס. העובדה שביטוי קולטן CB1 גדול יותר בציסטות מחוץ לרחם בהשוואה לרחם הבריא מאותן חולדות מצביע על כך שניתן יהיה לפתח טיפולים להפעלת קולטני CB1 (או ישירות על ידי אגוניסטים CB1 או בעקיפין על ידי הגדלת רמות האנדוקנבינואידים הרלוונטיים) עם מינימום השפעות על תפקוד הרחם.
למרות שמודל החולדה מקביל להיבטים רבים של אנדומטריוזיס אצל נשים, ישנם כמובן הבדלים משמעותיים. עם זאת, כשבודקים ביחד עם ההיסטוריה של שימוש מוצלח בקנבינואידים להקלה על כאבים גינקולוגיים, וככל שממצאים אצל חולדות יכולים לדגמן מנגנונים של סימנים ותסמינים הקשורים לאנדומטריוזיס, התוצאות הנוכחיות מציעות כי גישות המכוונות למערכת האנדוקנבינואידית מייצגות כיוון חדש ומבטיח לפיתוח טיפולים חדשים הנחוצים לקשיים בכאב ממנו סובלות נשים חולות אנדומטריוזיס.
המערכת האנדוקנבינואידית והדלקת באנדומטריוזיס
דלקת מקומית ממלאת תפקיד מפתח בפתוגנזה של אנדומטריוזיס וכאבים הקשורים לאנדומטריוזיס, המתווכת על ידי מגוון רחב של מולקולות פרו-דלקתיות. נוכחותם של תאי מאסט (mast) מוגברים באנדומטריוזיס, והקשר ההיסטולוגי ההדוק בין תאי מאסט ועצבים מרמז מאוד על כך שתאי מאסט יכולים לתרום להתפתחות של כאב והיפרלגזיה באנדומטריוזיס.
במחקר שניתח ביטוי חלבון ברקמות רירית הרחם האנושיות וביטוי mRNA בתאי סטרומה מבודדים לאחר חשיפה לחומר המניע דלקת או אנטגוניסט קולטני פרוגסטרון, אובדן CB1 היה קשור לדלקת המצביעה על פעולה אנטי דלקתית של פרוגסטרון באמצעות CB1.
הוכח שקולטנים לקנבינואידים נמצאו ברקמת רירית הרחם הדלקתית, והפעלה סלקטיבית של CB2 הייתה קשורה לתהליך שחרור של תחמוצת החנקן (NO) הקיים בדלקת רירית הרחם.
PEA עשוי להשפיע על הדלקת על ידי עיכוב פעילותם של האנזימים הפרו-דלקתיים כמו COX, eNOS ו- iNOS ועל ידי הפחתת הפעלת תאי mast במחקרים על עכברים.
קולטני TRPV1 ו- TRPA1 הם קולטנים מולקולריים חשובים של מגוון רחב של גירויים דלקתיים (פרוטונים, ברדיקייקין, פרוסטגלנדינים, מוצרי ליפוקסיגינז, אנאנדמיד, תחמוצת החנקן, מי חמצן, פורמלדהיד, מתיל גליקולי, אקרולין רדיקלים חופשיים (ROS)), וממלאים תפקידים מכריעים בכאבים הנובעים מדלקת ובדלקת עצמה.
המערכת האנדוקנבינואידית וכאבים הקשורים לאנדומטריוזיס, איכות חיים ותפקוד מיני
PEA (palmitoylethanolamide) הוא אנלוג קצר יותר ורווי לחלוטין של AEA (אנאנדמיד), והוא אגוניסט אנדוגני של CB1. PEA מצטבר במהלך הדלקת ומעבד מספר פעולות אנטי דלקתיות ומפחית את ניוון תאי מאסט ( mast). דווח כי הם מפעילים תופעות אנטי דלקתיות ומשככי כאבים במצבי כאב חריפים ונוירופתיים כאחד. נוכחות מוגברת של תאי מאסט שחודרים לעומק הרקמה באנדומטריוזיס, והקשר ההיסטולוגי ההדוק בין תאי מאסט ועצבים מרמז על כך שתאי מאסט יכולים לתרום להתפתחות של כאב והיפרלגזיה באנדומטריוזיס.
נערכו מספר מחקרים ומטא-אנליזה שבחנה את השפעות ה- PEA על תסמיני כאב אנדומטריוזיס ואיכות חיים. PEA בשילוב עם פולידטין, תרכובת פוליפנולית פיטואלקסין המווסתת את הדלקת, הפחתה באופן משמעותי דיסמנוריאה הקשורה לאנדומטריוזיס, דיספרוניה וכאבי אגן בהשוואה לפלסבו לאחר 3 חודשים של טיפול.
יתר על כן, התגלה כי PEA עם פולידטין יעיל באותה מידה כמו טיפולים הורמונליים, כולל לוופרורלין אצטט (VAPRORELIN ACETATE אנלוגי סינתטי של GnRH) ואתנילסטראדיול + דרוספירנון בהפחתת תסמונת כאב הקשורה לאנדומטריוזיס ללא ההשפעות נגד הביוץ.
מטא-אנליזה שנערכה לאחרונה בהערכת היעילות הקלינית של PEA עם פולידטין בהפחתת כאבי אגן כרוניים אנדומטריוטיים הגיעה למסקנה כי היא הביאה לשיפור רלוונטי מבחינה קלינית של כאבי אגן כרוניים ודיסמנוריאה תוך שיפור dyspareunia עמוק במידה מוגבלת. PEA עם טרנסדטין הביא לשיפור משמעותי במרכיב הנפשי והפיזי בשאלון איכות החיים SF-12, בעוד ששתי קבוצות טיפול הורמונאליות הביאו לשיפור משמעותי רק במרכיב הגופני.
מחקר פרוספקטיבי שכלל 56 נשים העריך את ההשפעות של PEA עם טרנסדטין על כאב, איכות חיים ותפקוד מיני באמצעות הסולם האנלוגי החזותי (VAS), שאלון איכות חיים (SF-36), מדד תפקוד מיני של נשים (FSFI), סולם מצוקה מינית של נשים (FSDS) ודיווחו על שיפור בתסמיני כאב, כל הקטגוריות בשאלון איכות החיים SF-36 וציון FSFI ו- FSDS בחודש השישי והתשעה.
המערכת האנדוקנבינואידית, הורמונים וסטרואידים מיניים
תפקיד הפרוגסטרון
פרוגסטרון הוא הורמון סטרואידי המיוצר בעיקר לאחר ביוץ על ידי הקורפוס לוטיאם ומפעיל את פעולתו הראשונית דרך קולטן הפרוגסטרון התוך תאי. חשיפה לפרוגסטרון מוכרת כמגוננת מפני התפתחות אנדומטריוזיס, ומחקרים מראים כי כתוצאה מאנדומטריוזיס נגרמת הפחתת ביטוי הפרוגסטרון.
ההשפעה של פרוגסטרון על ביטוי NAPE-PLD ברחם ובשחלות נבדקה באמצעות עכברים. דווח כי פרוגסטרון מווסת את ביטוי NAPE-PLD ברחם, מה שמוביל אולי לירידה ברמות ה- AEA אם כי לא נמצא קשר בין AEA לפרוגסטרון בקרב נשים במחזור. הקשר בין פרוגסטרון ל- ECS ברירית הרחם של נשים עם אנדומטריוזיס נבדק. הוכח כי 2,3,7,8-טטראכלורודיבנצו-פ-דיוקסין TCDD (או דיוקסין) גורמים לפנוטיפ תאי עמיד לפרוגסטרון כתוצאה מביטוי קולטני פרוגסטרון בתאי סטרומה רירית הרחם מנשים נטולות מחלות.
הביטוי של CBR mRNA וחלבון מוגבר במהלך הפרשת ההפרשה הדומיננטית של הפרוגסטרון באנדומטריום אנושי בריא, אך הביטוי היה מינימלי ברקמת רירית הרחם שהתקבלה מנשים עם אנדומטריוזיס ללא קשר לשלב המחזור, מה שמרמז כי חולי אנדומטריוזיס מראים שינויים בתגובתיות הקנאבינואידית. טיפול בפרוגסטרון בתאי stroma רירית הרחם הוביל לעלייה משמעותית בביטוי של CBR mRNA, ואנטגוניסט הקולטן לפרוגסטרון (onapristone) מנע במידה רבה השפעה זו. השימוש בתאי סטרומה של שלב ריבוי ללא חשיפה מוקדמת לפרוגסטרון in vivo יחד עם השימוש באונפרסטון לחסימת פעולת פרוגסטרון במבחנה מאשרים את מעורבותו של פרוגסטרון בוויסות הביטוי CB1 בתאי סטרומה אנושיים
תפקיד האסטרוגן
ההשפעות של אסטרוגן על נדידת תאים הוערכו באמצעות קווי תאי סרטן רירית הרחם אנושיים, ונמצא כי שפעול התאים הוגבר על ידי אסטרוגן, אך לא שונו על ידי פרוגסטרון. יכולת זו של תאי רירית הרחם האנושיים לנדוד בתגובה לאסטרוגן קשורה לתלות באסטרוגן במחלת האנדומטריוזיס. השפעת האסטרוגן על ביטוי NAPE-PLD (האנזים שמייצר AEA) ברחם ובשחלות נבדקה באמצעות עכברים בשחלות. דווח כי אסטרוגן מווסת את ביטוי NAPE-PLD ברחם, מה שמרמז שהוא גורם לירידה ברמות ה- AEA. מחקר נפרד שכלל גם בשחלות עכברים, דיווח כי אסטרוגן הפחית משמעותית את פעילות ה- FAAH בהשוואה למקרים שלא טופלו.
רמות ה- AEA בפלסמה הגבוהות ביותר נמדדו במהלך הביוץ והרמה הנמוכה ביותר נמדדה בשלב הלוטאלי המאוחר, והיה מתאם חיובי מובהק סטטיסטית בין רמת ה- AEA לרמת האסטרדיול, מה שמרמז שהוא עשוי להיות מעורב בוויסות רמות ה- AEA. ההבדלים המשמעותיים בריכוזים ובביטויים של מרכיבי ה – ECS דווחו באנדומטריום האוטופי והאקטופי, ובמחזור הדם של נשים עם אנדומטריוזיס בהשוואה לביקורות.
למרות שיש דיווחים סותרים ביחס לתפקיד ה- ECS באנדומטריוזיס, נראה כי אנדומטריוזיס קשורה לירידה בהתבטאות של קולטני CB1 ולהגברת התבטאות של קולטני TRPV1. החשיבות של דיכוי פעולת קולטני CB1 באנדומטריוזיס מודגשת על ידי המחקר המדווח על הקשר בין אובדן CB1 לדלקת שמצביע על פעולה אנטי דלקתית של פרוגסטרון באמצעות CB1.
נגעים אנדומטריוטיים מוקפים בדלקת
הקשר בין הפחתה ב- CB1 לדלקת עשוי להצביע גם על כך שנגעים אנדומטריוטיים עשויים להפחית את הביטוי של המערכת האנדוקנבינואידית ומצד שני, אם תגובת הפרוגסטרון מווסתת ברקמה חוץ רחמית הדבר עלול לגרום לירידה בפעילות המערכת האנדוקנבינואידית.
סבילות/עמידות לפרוגסטרון מפותחת בנגעים אנדומטריוטיים יכולה להשפיע על היענות אנדוקנבינואידית. משמעות הדבר היא כי הטיפול עשוי להיות רלוונטי עבור נגעים מסוימים והפוטנציאל נמצא ברפואה המותאמת אישית. הממצא של רגולציה של קולטני TRPV1 באנדומטריוזיס נראה רלוונטי במיוחד, שכן אנדומטריוזיס מאופיינת על ידי דלקת ותסמיני כאב נלווים וקולטנים ל- TRPV1 ידועים כממלאים תפקידים חשובים בכאבים ובדלקת.
ראוי לציין כי המערכת האנדוקנבינואידית מושפעת משמעותית מגורמים תורשתיים עם חשד להשפעה גנטית על תרומת המערכת האנדוקנבינואידית להתפתחות הנוירולוגית. ניתוח הנתונים מפורטל Gtex מצביע על כך שביטוי תכונות כמותיות (eQTL), גרסאות גנטיות המופיעות באוכלוסייה בכל הגנום כולו, קיימים עבור גנים מכריעים של המערכת האנדוקנבינואידית במספר רקמות שונות. יתר על כן, מחקרים הראו כי שונות בתופעה של תופעות לוואי לתרכובות אקסוגניות עשויה להתרחש בהתאם לגרסאות הגנטיות באנזים FAAH.
נדרש מחקר נוסף עם קריטריוני הכלה והדרה קפדניים מוגדרים מראש המבטיחים את פרטי מאפייני המטופלים ומידעם הקליני כדי לחקור את התפקידים המדויקים של המערכת האנדוקנבינואידית באנדומטריוזיס. ישנן עדויות סבירות התומכות ביעילות PEA בניהול תסמינים הקשורים לאנדומטריוזיס. מחקרים נוספים in vivo צריכים להיערך בצורה קלינית, ו- CB1 ו- TRPV1 עשויים להיות יעד פוטנציאלי לטיפול מולקולרי עתידי.
The Clinical Significance of Endocannabinoids in Endometriosis Pain Management
חולים עם אנדומטריוזיס סובלים לעתים קרובות מכאבים עזים ומפוזרים באופן מקומי. האסטרטגיות הנוכחיות לטיפול בכאב כוללות טיפול רפואי והורמונלי, כמו גם ניתוח. טיפול רפואי בכאב לעיתים קרובות אינו מספיק וקשור לשיעור הישנות גבוה. לכן טיפול טוב יותר בכאב הוא בעל צורך דחוף.
שיטות: בין המועמדים השונים, מערכת האנדוקנבינואידית (ECS) התגלה לאחרונה כמטרה פרמקולוגית רלוונטית לטיפול בכאבים הקשורים לאנדומטריוזיס. נערך חיפוש ספרות ממוחשב כדי לזהות מחקרים רלוונטיים המשלבים את מילות המפתח "אנדומטריוזיס", "אנדוקנבינואיד", "קולטן קנבינואידי", "THC" ו"מנגנוני כאב".
מסקנות: סקירה זו מתארת את מנגנוני הכאב המרובים והמורכבים הקשורים לאנדומטריוזיס. נתונים עדכניים ותיאוריות הנוגעים לקשר בין ECS לטיפול בכאב לחולי אנדומטריוזיס מוצגים. לבסוף נדון באילו היבטים של כאב הקשורים לאנדומטריוזיס ניתן למקד באמצעות מודולציה של ה- ECS.
האינטראקציות בין המערכת האנדוקנבינואידית למנגנונים הקשורים לכאב בחולי אנדומטריוזיס מתרחשות בכמה רמות: שינויים במערכת העצבים המרכזית וההיקפית, מעורבות של כאב נוירופטי ודלקתי, אינטראקציה פסיכולוגית עם חווית הכאב, שונות הורמונלית של הכאב, התבטאות של קנבינואידים, קולטנים, אנזימים וליגנדים (ligands).
טיפול בכאב לחולים עם אנדומטריוזיס צריך להיות יעיל יותר, לכוון את הסביבה ההורמונלית והחיסונית, לווסת את התפשטות תוך שיפור אפופטוזיס ולנרמל את המנגנונים הפולשניים ותהליכי הנוירואנגיוגנזה (neuroangiogenesis).
מודולציה של ה- ECS נראית כאסטרטגיה טיפולית טובה על ידי שילוב פוטנציאלי של כל הגורמים הללו.
ההתמקדות של אפנון אנדוקנבינואידי לטיפול בכאב הוא ככל הנראה יותר מאשר רק טיפול בכאב מכיוון שהוא עשוי להשפיע על מספר רמות של הפתוגנזה ועל התפשטות המחלה. יש צורך בתשומת לב מיוחדת ובדיקה נוספת כדי להעריך את ההשפעה של תופעות הלוואי הטיפוליות הפוטנציאליות, במיוחד על תוצאות הפוריות וההיריון.
שימוש בקנאביס, אסטרטגיית-ניהול עצמי בקרב נשים אוסטרליות עם אנדומטריוזיס: תוצאות מבקר לאומי.
מחקר זה ביקש לקבוע את השכיחות, התלות והיעילות המדווחת על ידי קנאביס בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.
שיטות:
סקר מקוון בין חתכים נערך בין אוקטובר לדצמבר 2017. גיוס נשים ממוקדות הסובלות מאנדומטריוזיס דרך פרסומי מדיה חברתית מקבוצות תמיכה בנושא אנדומטריוזיס. נשים בגילאי 18 עד 45, המתגוררות באוסטרליה, ועם אנדומטריוזיס שאושרה בניתוח, היו זכאיות להשתתף. שאלות הסקר בדקו את סוגי הניהול העצמי בהם נעשה שימוש, שינוי בתסמינים או שימוש בתרופות, עלויות ואירועים שליליים.
תוצאות:
סך הכל 484 תגובות נכללו לניתוח, כאשר 76% מהנשים דיווחו על השימוש באסטרטגיות כלליות לניהול עצמי במהלך 6 החודשים האחרונים. מבין אלה המשתמשים בניהול עצמי, 13% דיווחו על שימוש בקנאביס לניהול תסמינים. יעילות הדיווח העצמי בהפחתת הכאב הייתה גבוהה (7.6 מתוך 10), כאשר 56% הצליחו גם להפחית תרופות תרופתיות לפחות במחצית. נשים דיווחו על השיפור הגדול ביותר בשינה ובבחילות והקאות. תופעות לוואי היו נדירות (10%) ומינוריות.
סיכום:
החוק האוסטרלי מחייב כיום שימוש בקנאביס רפואי חוקי כדי לעקוב אחר מסלולי פיקוח מסוימים המגבילים את המרשם בשיטה זו; עם זאת, שימוש עצמי בלתי חוקי בקנאביס נותר נפוץ יחסית בקרב נשים אוסטרליות עם אנדומטריוזיס. נשים מדווחות על יעילות טובה של קנאביס בהפחתת כאב ותסמינים אחרים, עם מעט דיווחים על תופעות לוואי. יש צורך במחקר קליני נוסף לקביעת יעילות הקנאביס בניהול תסמיני אנדומטריוזיס. במקומות בהם הקנאביס הרפואי נגיש יותר, נותר מיעוט של עדויות ליעילותו הקלינית עם תסמינים הקשורים לאנדומטריוזיס.
